归还故乡谯县葬母，曹丕又遣越骑校尉薛乔奉诏来劝慰其不要过度忧哀。
于是让曹休归家治丧，曹休只一宿便完成了葬礼，然后马上又归还岗位。
回来之后，曹丕特意又亲自接见了他，并多加安抚宽慰。
黄初三年，曹丕亲征，兵分三路讨伐孙权，任命曹休为征东大将军。
假黄钺，督前将军张辽、镇东将军臧霸、豫州刺史贾逵等及诸州郡二十余军从西线出击洞浦，另有上军大将军曹真进攻江陵、大将军曹仁从东线出击濡须口。
东吴派遣建威将军吕范指挥五路大军，以水军的优势抗击曹休。
曹休当时壮志满怀，盼望建立功勋，于是上表说：“臣愿率领精锐之师即刻渡江，大军虎步踏平江南，从敌人那里夺取粮草补给，则一定可以取得胜利。如果臣殒命疆场，请陛下不要挂念。”
但臧霸等人不愿孤军犯险，曹丕虽然赞叹曹休的豪气和决心，但也认为风险太大，没有准许，因此计划搁置。
不久后，暴风正好吹断了吕范船队的所有缆绳，被吹散的吴军船只纷纷漂到曹休等人的营垒前。
曹休趁机下令出战，魏军在将领王凌带领下斩杀吴军数千，俘获大量的舟船，取得大捷。
曹丕于是下令曹休的军队立即渡江，但东吴的救援船队很快开至，收拢了散卒后退还江南。
“黄初三年九月，魏文帝曹丕亲率大军南下征讨孙权，任命曹休为征东大将军，授予黄钺，指挥张辽、臧霸等将领及各州郡总共二十多支军队，进攻驻扎在洞浦的东吴大将吕范。”
“曹休向曹丕上表请愿，希望率领军队渡过长江，直扑东吴国境，曹丕担心曹休孤军深入，紧急命令曹休停止行动。”
“曹军抵达长江，夜里突然狂风大作，东吴大将吕范等人的船只被吹到北岸，曹休命张辽、臧霸等人迎头痛击，大破吴军。战后，曹休升任扬州牧。”
“黄初七年五月，魏文帝曹丕病重，诏令曹休与曹真、司马懿、陈群共同辅政。”
“曹丕去世，魏明帝曹叡继位，曹休晋封长平侯。”
“次年，东吴将领审德率军驻扎在皖县，曹休进攻审德兵将其斩杀。”
“东吴将领韩综、翟丹等人先后率领部下向曹休投降。”
“曹休名震江东，朝廷增加他的封邑四百户，曹休的封邑共计达到二千五百户。”
“同年十二月，曹休升任大司马，依然指挥扬州各路军队。”
“太和二年五月，东吴鄱阳太守周鲂写信给曹休，表示愿意叛吴投降，请求曹休派兵接应。”
“曹休中计，率领十万军队前往皖县接应周鲂，曹叡又派司马懿进军江陵，贾逵进军东关，三路并进。”
“同年八月，孙权任命陆逊为大都督，朱桓和全琮为左右都督，各率大军三万进攻曹休。”
“曹休孤军深入，这才知道中计，只得退守石亭。”
“到了半夜，陆逊指挥东吴三路大军围攻曹休，曹军乱作一团，丢盔弃甲，粮草辎重丢弃无数。”
“所幸贾逵得知曹休兵败，水陆并进急行军两百里到达夹石，救援曹休。”
“吴军看到贾逵的援军到来，这才撤退，曹休得以生还。”
“石亭兵败，曹休悔恨不已，向朝廷上书请罪，魏明帝却派遣屯骑校尉杨暨去劝解他，对曹休的礼遇赏赐更加优厚。”
“不久，曹休因愧悔交加，导致背疮发作病逝，死后追谥为壮侯。曹休死后，儿子曹肇继承了他的爵位。”
苏轼：曹休命令臧霸率领万余人乘轻船五百追击，攻袭徐陵，杀略吴军数千人。
随后，吴将全琮、徐盛率军反击，一番拼死大战，攻破了魏军。
吴军随后又一鼓作气追斩臧霸部将尹卢，杀获魏军数百人。
由于当时三路大军中除曹休取得大捷外，曹仁在濡须口失利，曹真则在江陵久攻不下，又有瘟疫开始在当地流行，因此无奈之下，曹丕下令撤军。
此战之后，曹休被拜为扬州牧，率部屯驻东南边境一带，以防止东吴进犯、袭扰。
黄初七年，曹丕驾崩，曹休与镇军大将军陈群、中军大将军曹真、抚军大将军司马懿四人受遗诏辅政。
魏明帝曹叡即位后，曹休进封长平侯。当时吴将审德屯驻皖城，曹休将其击破，斩杀了审德，收降了吴将韩综、翟丹等人。
遂增邑四百，并前二千五百户，迁大司马，成为曹魏军队的最高统帅，都督扬州如故。
太和二年，东吴的鄱阳太守周鲂与吴王孙权密谋，佯称自己得罪了吴王，要弃吴投魏，诱骗曹休。
周访派自己的亲信作为信使前后七次送书信给曹休，讲述自己受到孙权的责难，打算以鄱阳郡归降北方，请求曹魏派兵前来接应。
曹休接到书信以后心存疑虑，便秘密派人前往打探。孙权假意派尚书郎到周鲂那里调查追究各种事情，而每一次周鲂也都装作大惊失色，诚惶诚恐的样子。
为了诱骗曹休，周鲂还来到鄱阳郡郡城的城门之下，剪下头发谢罪。
曹休听到探子回报后，便深信不疑了，当即给周鲂回信，约定接应的时间和地点。
曹休于是率领骑兵、步兵共计十万往皖县去接应周鲂。魏明帝另外派遣贾逵督前将军满宠等四支军队由西阳直攻东关，司马懿领兵进攻江陵。